近期，齐鲁医院神经外科倪石磊课题组在胶质瘤基础研究领域取得了一系列重要进展，针对脑肿瘤局部高复发、免疫治疗反应差的临床瓶颈问题，开发了局部免疫激活水凝胶搭载工程化减毒鼠伤寒沙门氏菌的治疗体系清除残存肿瘤细胞并激活局部免疫。此外，针对药物难以穿过血脑屏障的难题，倪石磊课题组构建了“三级靶向”仿生纳米颗粒，可经静脉注射将核酸药物精准递送至颅内肿瘤细胞。
多形性胶质母细胞瘤（gbm）是最具侵袭性、最常见的脑恶性肿瘤，患者接受手术后放疗和化疗预后不佳。手术切除肿瘤未能解决其高度浸润性，肿瘤微卫星灶处于免疫监视受损的环境中，最终诱导肿瘤复发，通过增强抗肿瘤免疫反应来监视和清除手术后残留的肿瘤细胞对于抑制gbm复发至关重要。倪石磊课题组构建了一种免疫刺激性自裂解沙门氏菌—纳米胶囊输送系统，将诱导沙门氏菌裂解的纳米胶囊（slin）修饰在鼠伤寒沙门氏菌vnp20009递送载体（sdv）表面，构建了一种刺激免疫的自溶性沙门氏菌纳米胶囊递送系统（iasnds）。通过atp响应性水凝胶将iasnd递送到手术腔中，并协同增强免疫激活。水凝胶递送的iasnds可通过释放sdv内的细菌成分来激活先天免疫反应并重塑gbm免疫微环境，同时增强吞噬作用和抗原呈递，从而激活适应性免疫反应。
图2 胶质瘤局部自裂解细菌水凝胶治疗示意图
这项研究在国际上首次提出应用“活”细菌载体治疗gbm，nature communications编委认为“该创新疗法具有替代现阶段常规放疗和化疗的巨大潜力（the work has great implications for the treatment of gbm as it incorporates an innovative strategy that can replace radiation and chemotherapy）”。本研究采用阿拉伯糖诱导活菌自裂解的策略提高了细菌治疗颅内肿瘤的安全性，使80%以上的颅内原位荷瘤小鼠生存期延长超过90天。研究成果以“stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse”为题发表于nature communications（中科院1区，if：16.6）。齐鲁医院神经外科张玉霖、研究生席开颜为第一作者，倪石磊教授为该论文的最后共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。
图4 纳米药物穿过血脑屏障治疗胶质母细胞瘤示意图
血脑屏障的存在导致药物难以通过静脉注射到达颅内，严重制约了抗胶质瘤药物的开发与应用。倪石磊课题组设计研发了可穿过血脑屏障的“三级靶向”纳米药物isa，该药物表面包裹过表达p-selectin和apoe的工程化巨核细胞膜，可实现穿过血脑屏障的同时靶向gbm细胞。此外，在纳米颗粒内部负载的由课题组自主合成的铱化合物（irps），能够在细胞内释放并靶向肿瘤细胞线粒体，干扰线粒体电子传递链的正常功能，联合搭载的核酸药物共同诱导肿瘤细胞焦亡，激活抗肿瘤免疫杀伤肿瘤细胞。这种通过工程化生物膜修饰纳米药物的方式实现了gbm治疗的三级靶向（颅脑-肿瘤-线粒体），为颅内药物的穿血脑屏障递送提供了理论支撑和实践检验。研究成果以“blood–brain barrier penetrating nanovehicles for interfering with mitochondrial electron flow in glioblastoma”为题发表于acs nano（中科院1区，if：17.1）。齐鲁医院神经外科张玉霖、研究生席开颜为本文第一作者，倪石磊教授为该论文最后共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。
上述研究得到了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金国际合作项目、山东省重大基础研究、山东省泰山学者特聘专家经费等项目的资助。