近日，山东大学齐鲁医院急诊科陈玉国教授团队在advanced science（中科院1区，5年平均if=16.2）在线发表题为“deubiquitinase otud5 as a novel protector against 4-hne-triggered ferroptosis in myocardial ischemia/reperfusion injury”的研究论文。
该论文为陈玉国/薛丽团队开展急危重症醛代谢紊乱系列研究的又一原创性研究成果，揭示了4-羟基壬烯醛 （4-hne）诱发心肌细胞铁死亡的新机制，其通过促进gpx4泛素化降解与铁死亡形成正反馈环路，加剧心肌损伤；并且鉴定出otud5是抑制该环路的重要保护因子，为心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia/reperfusion injury，mi/ri）的治疗提供了新思路及靶点。山东大学齐鲁医院为该论文的第一作者和通讯作者单位，陈玉国教授、徐峰教授、薛丽副教授为该论文的通讯作者，博士研究生刘路路、庞佼佼副教授、秦丹丹助理研究员为该论文的第一作者。
急性心肌梗死是急诊科常见的高危胸痛，致死致残率高。尽管再灌注是治疗心梗最有效的措施，但也会加重心肌细胞死亡，引起mi/ri。近年来研究发现可调控的细胞死亡在mi/ri中发挥重要作用，其中也包括铁死亡，2019年首次证实铁死亡参与mi/ri。4-hne是铁死亡的重要脂质过氧化标志物，在铁死亡过程中大量积聚。4-hne同时作为一种α不饱和脂肪醛，性质活泼，可通过调控蛋白翻译后修饰等作用诱导心肌细胞凋亡和程序性坏死。然而，i/r过程中4-hne是否具有诱导心肌细胞铁死亡作用，目前尚不清楚。
本研究中，陈玉国/薛丽团队运用活性醛质谱检测等技术，发现在mi/r后活性醛4-hne大量累积；且在再次灌注24h时，铁死亡发生最明显。aldh2是代谢4-hne的关键酶，采用aldh2 cko小鼠和其激活剂alda-1，可分别促进和减轻mi/ri铁死亡，明确了4-hne在mi/ri铁死亡中的关键作用。进一步进行机制探索，发现4-hne通过加合铁死亡关键分子gpx4促进其泛素化修饰，直接诱导了心肌细胞铁死亡，形成了4-hne-铁死亡正反馈环路，加重了mi/ri心肌损伤；进一步筛选出otud5可能是参与4-hne诱导gpx4泛素化增加的关键去泛素化酶。通过质谱、gst-pull down、表面等离子共振（spr）等实验明确gpx4与otud5可发生直接结合，并且co-ip、邻位连接技术（pla）等证明4-hne抑制otud5与gpx4间结合；4-hne性质活泼，可以通过加合作用促进蛋白羰基化影响蛋白功能，进一步通过实验证明4-hne加合gpx4、otud5，并促进gpx4在93位点的半胱氨酸以及otud5在247位点的半胱氨酸发生羰基化修饰，进而减少otud5与gpx4的结合，促进gpx4的泛素化降解。进一步证实调控otud5表达可影响4-hne诱导的gpx4泛素化降解而上调去泛素化酶otud5可阻断4-hne-铁死亡环路保护心肌，为mi/ri治疗提供了新的策略和靶点。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等项目的资助。
陈玉国教授团队围绕“急危重心血管疾病、心脏骤停与心肺脑复苏、脏器功能监测评估支持与保护、急危重症医疗大数据人工智能及急救设备研发”五大方向开展临床基础转换研究工作，引领我国“大急诊急救”体系建设。近年来，课题组在急危重心血管疾病等方面取得了一系列高水平成果，近五年先后在专业领域权威和顶级期刊发表多篇论文（jaha2018，atvb 2019，atherosclerosis 2020，eur heart j 2020，jci insight 2021，atvb 2022，nature reviews cardiology 2023，advanced science2023），并获得省部级一、二等奖和中华医学科技奖一等奖。上述研究工作得到了国家自然科学基金面上和重点项目、国家和省重点研发计划、山东大学临床研究中心专项等项目的资助。
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